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治疗重度哮喘新靶点TSLP抗体药物研究进展
治疗哮喘的药物通常是以吸入为主的支气管扩张药（β2受体激动剂、胆碱能受体拮抗剂）和糖皮质激素，以口服为主的白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特钠），但这些药物无法控制重度哮喘，因此针对重度哮喘的抗体药物成了当下研究热门。
表1 治疗哮喘单抗药物（来源：各企业年报）
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药物 |
原研 |
靶点 |
适应症 |
上市时间 |
2021年全球销售额（亿美元） |
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Xolair |
罗氏/诺华 |
IgE |
严重过敏性哮喘 |
2013年 |
34.39 |
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Nucala |
葛兰素史克 |
IL-5 |
严重嗜酸性粒细胞哮喘 |
2015年 |
13.42 |
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Dupixent |
赛诺菲 |
IL-13、IL-4 |
中重度嗜酸性粒细胞哮喘 |
2017年 |
52.18 |
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Fasenra |
阿斯利康 |
IL-5 |
严重嗜酸性粒细胞哮喘 |
2017年 |
12.58 |
|
Tezspire |
阿斯利康/安进 |
TSLP |
严重无嗜酸性粒细胞哮喘 |
2021年 |
- |
胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)是一种具有多效性的细胞因子，TSLP的表达水平已被证明与哮喘患者中气道炎症的严重程度呈正相关，TSLP及下游信号分子对哮喘的发生及发展过程具有重要作用。TSLP可激活哮喘患者气道平滑肌上的树突状细胞、肥大细胞、NKT细胞和嗜酸性粒细胞与细胞因子和炎症介质相互作用，募集中性白细胞，加重气道炎症的发生发展。
图1 TSLP在哮喘中的作用机制（来源：DOI:10.3390/ijms19041231）
目前TSLP单抗药物研发进度最快的企业阿斯利康/安进的Tezspire已于2021年12月在美国、2022年7月在欧盟获批上市，也是首款针对严重无嗜酸性粒细胞哮喘的药物。
表2 TSLP单抗药物研发进展（来源：药智网）
Tezspire：在PATHWAY的Ⅱ期临床试验中，与安慰剂相比，Tezspire可使严重哮喘患者急性发作减少62%-71%；在NAVIGATOR的Ⅲ期临床试验中，同样证明Tezspire可以有效缓解各种原因引起的严重哮喘，将哮喘急性发作降低56%。
CSJ117：由诺华开发的是一款治疗哮喘的人类中和抗体片段，通过干粉吸入，直接抵达肺部起效。初步研究结果表明，CSJ117降低了过敏原诱导的嗜酸性粒细胞数量，能够减轻过敏性哮喘患者的气道炎症，并支持作为吸入性抗TSLP的进一步研究。
CM326：由成都康诺亚研发，为国内首个进入2期临床研究阶段的TSLP靶点药物。2021年11月，康诺亚和石药签订了项目转让协议，康诺亚将获得1亿元首付款及根据开发进度支付的最高1亿元开发里程碑费用。
BSI045B：2021年10月在澳大利亚获批进入1期临床研究阶段，在国内也正在开展治疗重度哮喘的临床试验，早在2017年，正大天晴就与博奥信签订合作开发协议，获得BSI-045B项目在大中华区的开发和商业化权利。
HBM9378：2018年和铂医药与科伦博泰达成全球战略合作，共同研究、开发和商业化新型全人源抗体药物；于2022年2月针对中重度哮喘患者的HBM9378单抗药物临床试验申请获得国家药品监督管理局批准。
QX008N：2022年5月荃信生物自主研发的重组人源化抗TSLP单克隆抗体QX008N注射液获批临床，用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病。
值得注意的是，针对TSLP靶点的默沙东MK-8226、罗氏RG7258和安斯泰来ASP7266单抗药物由于安全性等原因在进行1期临床试验后停止开发。
整体看来，目前全球针对TSLP的抗体药物布局多集中在哮喘这一适应症上，虽然国际有部分企业终止研发，但国内企业快速跟随，研发数量和进度处于国际领先。此外，诺华的CSJ-117作为吸入疗法治疗重度哮喘，后期值得重点关注。